近兩年來,中國還密集發布了基因治療CDMO領域的政策,對基因編輯等技術給予了大量支持。到2024年,全球基因治療CDMO市場的規模預計將達到1000億元。隨著基因治療的發展,基因治療CDMO也進入了發展快車道。
關于基因治療:體內治療和體內治療的體外治療。
基因治療是為了糾正或補充基因缺陷和異常引起的疾病,將基因引入人體細胞的治療方法。帶來的基因可以對應缺陷基因,表達體內具有特異性的同源基因,也可以是與缺陷基因無關的治療基因。與傳統的藥物/治療方法相比,基因治療可以從源頭上解決疾病的發生,因此對目前無法治療或療效不好的一些疾病具有明顯的優勢。根據現有治療方法,患者每周需要注射因子等血液因子,通過基因療法治療,只需一次治療就能維持血液因子的正常水平5年以上。
基因治療可以根據基因導入后細胞培養模式分為“離子治療”和“體內治療”。“離子治療”的操作對象是從患者中分離出來的細胞,經過體外改造和擴增后轉移到體內,達到治療效果。“體外治療”大致可分為六個階段。
(1)將正常基因插入病毒載體的DNA中。
(2)將重組后的病毒DNA包裝在體外,生成具有感染能力的完整工程病毒。
(3)獲得患者的體細胞(如造血干細胞等),在體外培養并擴增。
(4)通過重新組合的病毒感染獲得的患者細胞、病毒將正常基因引入靶細胞。
(5)攜帶正常基因的重組細胞體外培養和擴增;
(6)將具有正常基因的重組細胞帶回患者體內,實現疾病治療。
“體內治療”操作只需將攜帶目的基因的病毒載體注入病變部位即可。理論上可以實現某種細胞的基因改造,不再像“離子治療”那樣受到細胞種類的限制,這是“體內治療”和“離子治療”的最大優點,但在技術上實際實現任意細胞的基因改造還存在一定困難。另外,“體內治療”可以減少“離子治療”的細胞收集、基因改造、培養擴增等繁瑣操作。
CDMO基因治療的關鍵技術:轉基因技術和基因編輯技術。
基因治療的核心技術是轉基因和基因編輯。轉基因技術的發展早、更成熟,是目前基因治療的主流技術,但應用有限,目前常用的載體是人工改造的工程病毒,臨床上使用多的病毒載體是逆轉錄病毒、慢病毒和腺病毒相關病毒。近年來,非病毒載體以低細胞毒性、弱免疫原性的優勢逐漸應用。基因編輯技術比轉基因技術更強大,市場前景廣闊。目前的主要技術可分為三大類:鋅指酶技術ZFN、轉錄激活效應因子核酸酶技術TALEN(TALEN)和CRISPR(集群規則間隔的短回文重復序列技術)。
除了CDMO基因編輯技術外,病毒載體的生產是目前基因治療商業化的另一項重要技術。從公司的小規模實驗轉向大規模研究,最終在大規模商業化的過程中,基因治療的載體供應成為了重要問題。病毒載體制造過程復雜,成本高。在監管方面,臨床試驗初期很難滿足監督的所有要求。在產品分析中,也缺乏評價載體效率和安全性的標準化分析方法。